Prognostički značaj ekspresije transportera 1 aminokiseline l-tipa kod kirurški reseciranog karcinoma gušterače | britanski časopis o raku

Prognostički značaj ekspresije transportera 1 aminokiseline l-tipa kod kirurški reseciranog karcinoma gušterače | britanski časopis o raku

Anonim

teme

  • Rak gušterače
  • Prognostički markeri
  • Hirurška onkologija

Ovaj je članak ažuriran

Sažetak

Pozadina:

Ekspresija transportera 1 aminokiseline L-tipa (LAT1) je specifična za tumor i pokazalo se da ima bitnu ulogu u staničnom rastu i preživljavanju. Međutim, malo je poznato što se tiče kliničkog značaja ekspresije LAT1 u karcinomu gušterače. Ovo je istraživanje provedeno kako bi se utvrdilo prognostička značajnost ekspresije LAT1.

metode:

Retrospektivno je pregledano 97 uzastopnih bolesnika s hirurški reseciranim patološkim patološkim adenokarcinomom pankreasa, duktalnim stadijima gušterače. Odjeljci tumora obojeni su imunohistokemijom za LAT1, CD98, Ki-67 i faktor rasta endotelnog vaskularnog endotela (VEGF), a gustoća mikrovesela određena je CD34 i p53.

Rezultati:

L-tip aminokiselina transportera 1 i CD98 bili su izrazito izraženi u 52, 6% (51/97) i 56, 7% (55/97) slučajeva ( P = 0, 568). Ekspresija LAT1 u stanicama karcinoma gušterače bila je značajno povezana s stadijom bolesti, veličinom tumora, Ki-67, VEGF, CD34, p53 i CD98. Ekspresija transportera 1 aminokiseline L-tipa potvrđena je kao značajan prognostički faktor za predviđanje lošeg rezultata multivarijantnom analizom.

Zaključak:

Ekspresija transportera 1 aminokiseline L-tipa obećavajući je patološki marker za predviđanje ishoda u bolesnika s karcinomom gušterače.

Glavni

Rak gušterače ima lošu prognozu i vodeći je uzrok smrti od raka, iako bolest predstavlja samo 3% svih tumora (Jemal i sur., 2008). Kirurška resekcija ostaje jedina potencijalno kurativna terapijska opcija. U vrijeme početne dijagnoze, samo je manjina bolesnika s karcinomom gušterače u fazi bolesti koja se još uvijek može izliječiti resekcijom (Geer i Brennan, 1993.). Čak i ako se može izvesti potencijalno kurativna resekcija, petogodišnje opće preživljavanje (OS) je nisko na 10-25% (Geer i Brennan, 1993 .; Cameron i sur., 2006). Da bi se poboljšao ishod pacijenta, potrebno je utvrditi kliničke markere koji mogu predvidjeti prognozu i odgovor na specifičnu terapiju. Smatra se da trenutni prognostički biomarkeri za kurativno resecirani karcinom gušterače imaju status limfnog čvora, tumorski tip, histološki stupanj, stadiju tumora i status performansi (Geer i Brennan, 1993; Delcore i sur., 1996; Cameron i sur., 2006; Hellan i sur., 2008). Međutim, niti jedan utvrđeni klinički biljeg nije povezao ishod i terapijski odgovor u bolesnika s karcinomom gušterače.

Transporteri aminokiselina su ključni za rast i razmnožavanje normalnih stanica i transformiranih stanica (Christensen, 1990; McGivan i Pastor-Anglada, 1994). Prijenosnik aminokiseline L-tipa 1 (LAT1) je transportnik aminokiselina tipa L koji prenosi velike neutralne aminokiseline, poput leucina, izolevcina, valina, fenilalanina, tirozina, triptofana, metionina i histidina (Kanai, et al, 1998; Yanagida i sur., 2001). Za transport funkcionalnih amino kiselina L tipa 1 potrebna je kovalentna povezanost s teškim lancem površinskog antigena 4F2 (CD98) radi njegove funkcionalne ekspresije u plazma membrani (Kanai i sur., 1998). L-tip aminokiselina transportera 1 usko je povezan s karcinomom ili proliferativnim stanicama, a prethodna ispitivanja pokazala su da je LAT1 izrazito eksprimiran u proliferacijskim tkivima, mnogim linijama tumorskih stanica (T24 stanice karcinoma mokraćnog mjehura, RERF-LC-MA pluća stanični karcinomi stanica i HeLa stanice karcinoma grlića maternice) i primarni tumori čovjeka (Yanagida i sur., 2001; Kobayashi i sur., 2005; Nawashiro i sur., 2006; Nakanishi i sur., 2007; Kaira i sur., 2008; Sakata i sur., 2009; ; Ichinoe i sur., 2011). Nedavna istraživanja pokazala su da je razina LAT1 ekspresije značajan faktor koji ukazuje na lošu prognozu različitih karcinoma kod ljudi, uključujući karcinom pluća (Kaira i sur., 2008), urološki karcinom (Nakanishi i sur., 2007), tumore mozga (Nawashiro i sur., 2006), rak prostate (Sakata i sur., 2009) i rak želuca (Ichinoe i sur., 2011). L-tip transportera aminokiselina 1 pruža stanicama raka aminokiseline koje su neophodne ne samo za sintezu proteina, već i za poticanje rasta stanica karcinoma putem ciljanja rapamicina kod sisavaca (Fuchs i Bode, 2006).

Iako je opisano da LAT1 ima presudnu ulogu u patogenezi ljudskih neoplazmi, klinički značaj ekspresije LAT1 u karcinomu gušterače ostaje nejasan (Fuchs i Bode, 2006; Nawashiro i sur., 2006; Nakanishi i sur., 2007; Kaira i sur.), 2008; Sakata i sur., 2009; Ichinoe i sur., 2011). Prethodne studije pokazale su da je ekspresija LAT1 usko povezana s CD98, staničnom proliferacijom (indeks označavanja Ki-67), regulatorom staničnog ciklusa p53 i angiogenezom u bolesnika s torakalnim tumorima (Kaira i sur., 2011a, 2011b). Stoga je u ovoj studiji razina ekspresije proteina LAT1 procijenjena u uzorcima reseciranog tkiva i povezana sa ishodom bolesnika s karcinomom gušterače. Pored toga, ispitivana je povezanost između ekspresije LAT1 i CD98, indeksa obilježavanja Ki-67, p53, i angiogenih markera, poput ekspresije vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i gustoće mikrovesela (određene CD34).

Pacijenti i metode

pacijenti

Analizirali smo 113 uzastopno oboljelih od duktalnog adenokarcinoma gušterače (AC) koji su bili podvrgnuti kirurškim resekcijama u Sveučilišnoj bolnici Gunma i bolnici Crvenog križa Maebashi između srpnja 1995. i ožujka 2011. Devet pacijenata koji su primali indukcijsku kemoterapiju ili zračenje. Uzorci sedam pacijenata nisu bili dostupni. Dakle, u studiji je analizirano ukupno 97 pacijenata. Protokol studije odobrio je institucionalni revizorski odbor.

Starost bolesnika kretala se u rasponu od 25 do 86 godina, a srednja dob je bila 67 godina. Nijedan pacijent nije primio neo-adjuvantnu kemoterapiju. Svi kirurški uzorci su pregledani i klasificirani prema WHO klasifikaciji od strane iskusnog patologa koji nije bio svjestan kliničkih ili slikovnih nalaza. Stadiji metastaziranja patoloških tumora i čvorova uspostavljeni su korištenjem Međunarodnog sustava za zaustavljanje raka gušterače koji je usvojio Američki zajednički odbor za rak i Union Internationale Center le Cancer (Sobin et al, 2009). U svim su slučajevima magnetska rezonancijska kolangiopankreatografija i endoskopska retrogradna holangiopankreatografija izvedeni prije kirurške resekcije, a intrapankreatični karcinom zajedničkog žučnog kanala (holangiokarcinom) i ampullarni karcinom bili su isključeni iz ove studije. Histološki, svim je pacijentima dijagnosticiran AC. Od ukupnog broja bolesnika, 18, 40, 32 i 7 imali su tumore stadija I, II, III i IV. Postoperativna adjuvantna kemoterapija gemcitabinom, S-1 (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd, Tokio, Japan) i oralna primjena togfura (lijek derivat fluorouracila) primijenjeni su na 31, 15 i 1 pacijenta. Intraoperativna terapija nije provedena ni na jednom pacijentu. Dan operacije smatrao se početnim danom za mjerenje postoperativnog preživljavanja. Trajanje praćenja kretalo se u rasponu od 6 do 164 mjeseca (medijan, 14 mjeseci).

Analizirana je i kontrolna skupina bolesnika s benignim lezijama gušterače. Izvršeno je imunohistokemijsko bojenje uzoraka 18 pacijenata s kirurški reseciranim dobroćudnim bolestima gušterače i uspoređeno s karcinomom gušterače. Histologija reseciranih benignih lezija gušterače bila je sljedeća: četvero bolesnika s intraduktalnim papilarno-mucinousnim adenomom, dvoje bolesnika s čvrstim pseudopapilarnim tumorom, dvoje bolesnika sa seroznim cistadenomom, troje bolesnika s pseudocistom, dvoje bolesnika s limfoplazmacitnim sklerozirajućim pankreatitisom, dvoje bolesnika s kroničnim sklerozirajući pankreatitis, jedan pacijent s upalnim pseudotumourom, jedan pacijent s tumorom stanice endokrinog stanica gušterače (insulinoma) i jedan pacijent s apscesom gušterače.

Imunohistokemijsko bojenje

Ekspresija transportera 1 aminokiseline L-tipa određena je imunohistokemijskim obojenjem LAT1 antitijelom (2 mg ml -1, anti-ljudskim monoklonskim antitijelom miša, 4A2, kojeg je osigurao dr. H Endou (J-Pharma, Tokio, Japan), razrjeđivanjem ; 1: 3200). Proizvodnja i karakterizacija LAT1 antitijela prethodno je opisana (Sakata i sur., 2009). Antitijelo na CD98 je afinitetno pročišćeno zečje poliklonalno antitijelo (Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA, SAD, razrjeđenje 1: 100) uzgajano protiv peptida koji preslikavaju na karboksi kraj CD98 ljudskog porijekla. Detaljan protokol imunološkog obojenja objavljen je drugdje (Kaira i sur., 2008). L-tip aminokiselina transportera 1 i CD98 smatralo se pozitivnim samo ako je bilo jasno obojenje membrane. Rezultati ekspresije LAT1 i CD98 određeni su stupnjem obojenja na sljedeći način: 1, 10% obojanog područja tumora; 2, 11–25% obojenih; 3, 26–50% obojenih; i 4, 51% obojeno. Intenzitet bojenja nije uzet u obzir prilikom procjene bojenja. Tumori u kojima su obojene tumorske stanice ocijenjeni kao 3 ili 4 definirani su kao visoka ekspresija.

Za VEGF, CD34, Ki-67 i p53, imunohistokemijsko bojenje izvedeno je prema postupcima opisanim u prethodnim izvješćima (Kaira i sur., 2009, 2010a). Korištena su sljedeća antitijela: monoklonsko antitijelo protiv VEGF (Immuno-Biological Laboratories Co. Ltd, Fujioka, Japan, razrjeđenje 1: 100); mišja monoklonska antitijela protiv CD34 (Nichirei, Tokio, Japan, razrjeđenje 1: 800), Ki-67 (Dako, Glostrup, Danska, razrjeđivanje 1: 40) i p53 (D07; Dako, razrjeđivanje 1: 50). Ekspresija VEGF-a kvantitativno je procijenjena prema postotku imunoreaktivnih stanica od ukupno 1000 neoplastičnih stanica. Broj posuda pozitivnih na CD34 broji se u četiri odabrana žarišta u polju × 400 (polje polja 0, 26 mm 2 ). Gustoća mikrovesela definirana je kao srednji broj mikrovesla na površini polja 0, 26 mm 2 . Procijenjena je medijan brzine pozitivnosti na VEGF i medijan broja posuda pozitivnih na CD34, a tumori u kojima su obojene tumorske stanice više od svake medijane vrijednosti definirani su kao visoka ekspresija. Za p53, izvršeno je mikroskopsko ispitivanje produkta nuklearne reakcije i ocijenjeno. Na temelju prethodnog izvješća (Kaira i sur., 2010a), ekspresija p53 u više od 10% tumorskih stanica definirana je kao pozitivna ekspresija. Za Ki-67, evaluirano je visoko stanično područje imuno obojenih presjeka. Sve epitelne stanice s nuklearnim bojenjem bilo kojeg intenziteta definirane su kao visoka ekspresija. Na svakom je dijapozitivu prebrojano oko 1000 jezgara. Proliferativna aktivnost procijenjena je kao postotak jezgara obojenih Ki-67 (indeks obilježavanja Ki-67) u uzorku. Procijenjena je srednja vrijednost indeksa obilježavanja Ki-67, a stanice tumora veće od srednje vrijednosti definirane su kao visoka ekspresija. Odjeljci su procijenili pomoću svjetlosnog mikroskopa na zaslijepljeni način najmanje dva autora.

Statistička analiza

Vrijednosti vjerojatnosti <0, 05 ukazale su na statistički značajnu razliku. Fisher-ov točni test upotrijebljen je za ispitivanje povezanosti dvije kategorijske varijable. Povezanost između različitih varijabli analizirana je korištenjem neparametrijskog Spearmanovog ranga testa. Praćenje za tih 97 pacijenata provedeno je koristeći medicinsku dokumentaciju. Kaplan-Meierova metoda korištena je za procjenu preživljavanja kao funkcije vremena, a razlike u preživljavanju analizirane su testom log-ranga. Ukupni opstanak određen je vremenom od resekcije tumora do smrti od bilo kojeg uzroka. Preživljavanje bez progresije (PFS) bilo je definirano kao vrijeme između resekcije tumora i prvog napredovanja bolesti ili smrti. Multivarijantne analize provedene su korištenjem postupnog Cox-ovog proporcionalnog modela opasnosti da bi se identificirali neovisni prognostički čimbenici. Statističke analize provedene su korištenjem JMP 8 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) za Windows.

Rezultati

Imunohistokemijska analiza

Imunohistokemijska analiza biomarkera izvedena je na 97 primarnih lezija s karcinomom gušterače i 18 reseciranih lezija s benignim bolestima gušterače. Slika 1 predstavlja imunohistokemijsko bojenje ekspresije LAT1 i CD98 u bolesnika s karcinomom gušterače. Imunološki obojenje transportera 1 aminokiseline L-tipa otkriveno je u stanicama karcinoma u tumorskim tkivima i lokalizirano je pretežno na plazma membrani. Sve pozitivne stanice otkrile su snažno membrano LAT1 imuno obojenje. Citoplazmatsko bojenje rijetko je uočeno. U 97 bolesnika s karcinomom gušterače, visoka ekspresija LAT1 i CD98 prepoznata je u 52, 6% (51/97) i 56, 7% (55/97) slučajeva ( P = 0, 568). Među 18 bolesnika s benignim bolestima gušterače, visoka ekspresija LAT1 i CD98 zabilježena je u 0% (0/18) i 44, 4% (8/18) slučajeva ( P = 0, 003). Brzina visoke ekspresije LAT1 i CD98 bila je značajno veća kod karcinoma gušterače nego kod dobroćudnih bolesti gušterače (LAT1, P <0, 001; CD98, P = 0, 026). Prosječni rezultati ekspresije LAT1 i CD98 u karcinomu gušterače bili su 2, 4 ± 0, 9 i 2, 6 ± 0, 8 na skali od 1 do 4, ( P = 0, 232); ovi rezultati kod dobroćudnih bolesti gušterače bili su 1, 6 ± 0, 5 i 2, 4 ± 1, 0, respektivno ( P = 0, 002). Rezultati ekspresije LAT1 bili su značajno veći kod karcinoma gušterače nego kod benignih bolesti ( P <0, 001), ali rezultati ekspresije CD98 nisu se značajno razlikovali između malignih i benignih lezija ( P = 0, 528) (Dopunska slika A1, samo na mreži). Među 51 pacijenta s visokom LAT1 ekspresijom (rezultat 3 ili 4), 39 (76, 5%) pokazalo je visoku ekspresiju CD98 (ocjena 3 ili 4), a 12 je pokazalo nisku ekspresiju (6 bolesnika s ocjenom 2 i 6 bolesnika s rezultat 1) (slika 1A). U tih šest pacijenata s ocjenom 1 nisu bili prisutni dokazi o imunološkoj obojenosti od CD98.

Image

Imunohistokemijsko bojenje tkiva kod 60-godišnjeg muškarca s duktalnom AC gušterače (p-stadij IB). L-tip aminokiselinskog transportera 1 ( A ) imunološki obojenost (ocjena 4) prikazuje membranski obrazac imunološke boje, ali nema dokaza o imunološkoj obojenosti CD98 ( B ) (ocjena 1). Imunoziranje LAT1 ( C ) i CD98 ( D ) u tkivu 67-godišnjeg muškarca s duktalnim AC-om pankreasa (p-stadij IIIB) pokazalo je membranski imuno-obojeni uzorak na gotovo istom području. Rezultati LAT1 i CD98 bili su 3 i 3. ( E ) pokazuje negativno bojenje za LAT1 u bolesnika s duktalnom AC gušterače.

Slika pune veličine

Srednja stopa pozitivnosti VEGF bila je 40% (raspon, 5–80), a vrijednost 40% odabrana je kao točka prekida. Srednji broj CD34 iznosio je 26 (raspon 3–60), a vrijednost 26 odabrana je kao točka prekida. Srednja vrijednost indeksa označavanja Ki-67 bila je 27% (raspon 3–68), a vrijednost prekida je 27%. Pozitivna ekspresija p53 prepoznata je u 40, 2% (39/97) slučajeva. Tablica 1 prikazuje usporedbu ovih biomarkera između karcinoma gušterače i benignih lezija. Stopa jake ekspresivnosti ili pozitivnosti ovih biomarkera bila je značajno veća kod karcinoma gušterače nego kod benignih lezija gušterače.

Tablica pune veličine

Demografija pacijenata prema izrazu LAT1

Demografska raspodjela ostalih varijabli prema izrazu LAT1 navedena je u tablici 2. Statistički značajna razlika u stupnju bolesti, T faktoru, limfnoj propusnosti, vaskularnoj invaziji i ekspresiji CD98, Ki-67, VEGF, CD34 i p53 primijećena je između uzorci s visokom LAT1 i niskom LAT1 ekspresijom.

Tablica pune veličine

Povezanost izraza LAT1 i različitih varijabli

Koristeći Spearman-ovu rang korelaciju, opažena je značajna korelacija između LAT1 i CD98, Ki-67, VEGF, CD34 i veličine tumora (Tablica 3). Između 18 bolesnika s dobroćudnim bolestima gušterače, izraz LAT1 značajno je korelirao s ekspresijom CD98 ( γ = 0, 541, P = 0, 020), ali ne i s VEGF ( γ = 0, 261, P = 0, 296), Ki-67 ( γ = 0, 175, P = 0, 488) ili CD34 ( γ = 0, 293, P = 0, 238).

Tablica pune veličine

Različite varijable i analiza preživljavanja

Petogodišnja i dvogodišnja stopa preživljavanja i medijan vremena preživljavanja za sve bolesnike bili su 30, 8%, 40, 8% i 18, 0 mjeseci (95% interval pouzdanosti 12, 9–24, 6). Među svim pacijentima, 65 ih je doživjelo postoperativni recidiv, 26 ih je primilo sistemsku kemoterapiju gemcitabinom ili S-1, a 53 je umrlo uslijed napredovanja bolesti. Tablice 4 i 5 prikazuju univarijantnu i multivarijantnu analizu svih bolesnika ( n = 97). U univarijantnoj analizi stadij bolesti, limfna propusnost, vaskularna invazija i ekspresija LAT1, Ki-67 i VEGF značajno su povezani s lošim PFS-om i OS-om. Izraz CD98 dao je statistički značajnu razliku u OS-u. Slika 2 prikazuje Kaplan-Meierovu krivulju preživljavanja u bolesnika s visokom i niskom LAT1 i CD98 ekspresijom. Na temelju rezultata univarijatnog testa rangiranja log, pregledali smo prognostičke čimbenike s odsječkom P <0, 05. Multivarijantna analiza potvrdila je da su LAT1, Ki-67 i stadij bolesti neovisni prognostički čimbenici za predviđanje lošeg OS-a. Međutim, nije primijećen značajan neovisni prognostički faktor u multivarijantnoj analizi PFS-a.

Tablica pune veličine

Tablica pune veličine

Image

Kaplan-Meierova analiza OS-a prema LAT1 ( A ) i CD98 izrazu ( B ). Utvrđena je statistički značajna razlika u OS između bolesnika s visokim LAT1 i onih s niskom LAT1 ekspresijom tumora ( P <0, 001), te između bolesnika s visokom i niskom ekspresijom tumora CD98 ( P = 0, 0486).

Slika pune veličine

Zatim smo izvršili analizu preživljavanja na temelju stanja ekspresije LAT1. Multivarijantna analiza potvrdila je da su stadij bolesti i Ki-67 neovisni prognostički faktori za predviđanje lošeg PFS-a i OS-a u 51 bolesnika s visokom LAT1 ekspresijom (Dodatna tablica A1, samo na mreži). Međutim, u 46 bolesnika s niskom LAT1 ekspresijom, za Ki-67 potvrđeno je da je značajan prognostički faktor za predviđanje lošeg PFS-a multivarijantnom analizom (Dopunska tablica A2, samo na mreži).

Rasprava

Ova je studija prva koja je procijenila klinički značaj ekspresije LAT1 u karcinomu gušterače i jasno pokazala da je ekspresija LAT1 značajan neovisan faktor za predviđanje lošeg ishoda u bolesnika s kirurškim resektom karcinoma gušterače. Nadalje, naše je istraživanje pokazalo da je ekspresija LAT1 bila značajno povezana sa stadijom bolesti, veličinom tumora, proliferacijom tumora (Ki-67), angiogenezom (VEGF i CD34), regulatorom staničnog ciklusa p53 i CD98 ekspresijom. CD98 ima ključnu ulogu u funkcionalnom izrazu LAT1; stoga je LAT1 izravno korelirao s izrazom CD98. Nedavna studija dokumentirala je da ekspresija CD98 unutar tumorskih stanica značajno korelira s angiogenezom (VEGF i CD34) i p53 (Kaira i sur. 2010b). Kako je ekspresija LAT1 značajno povezana s staničnom proliferacijom (Ki-67) u različitim neoplazmama (Kaira i sur., 2008; Furuya i sur. 2012), postavili smo hipotezu da je ekspresija LAT1 unutar tumorskih stanica gušterače izravno povezana s tim molekularnim markerima.

Ekspresija LAT1 je specifična za tumor i pokazalo se da ima bitnu ulogu u staničnom rastu i preživljavanju. Nedavna istraživanja pokazala su da je visoka LAT1 ekspresija značajno povezana s staničnom proliferacijom, angiogenezom i lošim ishodom u bolesnika s različitim ljudskim neoplazmama (Kobayashi i sur., 2005; Nawashiro i sur., 2006; Nakanishi i sur., 2007; Kaira i sur., 2008; Sakata i sur., 2009; Ichinoe i sur, 2011). Međutim, malo je poznato što se tiče kliničkog značaja ekspresije LAT1 kod različitih humanih karcinoma, kao što su rak gušterače, kolorektalni karcinom, kožni tumori (melanom), sarkom, rak glave i vrata, jetreni karcinom i zloćudni limfom. U ovom istraživanju, LAT1 je bio izrazito izražen u stanicama karcinoma gušterače u usporedbi s ne-malignim stanicama gušterače, a visoka ekspresija proteina LAT1 unutar stanica karcinoma gušterače usko je povezana s tužnim postoperativnim preživljavanjem bez obzira na adjuvantnu kemoterapiju. Jedno in vitro istraživanje također je dokumentiralo da je LAT1 ekspresija u Colo357 stanicama (ljudskim duktalnim AC-pankreasnim stanicama) veća od one u nemalignim kontrolama (von Forstner et al, 2011). Zanimljivo je da je LAT1 usko korelirao s ekspresijom CD98 u malignim i dobroćudnim stanicama gušterače, ali ekspresija LAT1 u ne-malignim stanicama nije značajno povezana s angiogenezom, staničnom proliferacijom ili regulacijom staničnog ciklusa. Naši rezultati pokazuju da je CD98 neophodan za funkcionalnu ekspresiju LAT1 u malignim i nemalignim stanicama. Međutim, ekspresija CD98 bila je odsutna kod 6 (11, 7%) od 51 bolesnika s visokom LAT1 ekspresijom. Naši rezultati sugeriraju da nemaju svi pacijenti s pankreasnim AC-om kooperativni izraz LAT1 s CD98, ali razlog za odstupanje u njihovoj ekspresiji ostaje nepoznat. Dokazano je da je ekspresija CD98 povišena u raznim karcinomima i da ima presudnu ulogu u progresiji tumora i metastaziranju ljudskih neoplazmi; Ekspresija CD98 također može predstavljati značajan prognostički faktor za predviđanje lošeg ishoda u karcinomu pluća (Kaira i sur., 2009). Međutim, naše istraživanje nije identificiralo ekspresiju CD98 kao značajan neovisan prognostički marker u karcinomu gušterače. Kako se CD98 često izražava u dobroćudnim bolestima gušterače, CD98 možda nije tumor-specifičan marker u tumorima gušterače.

Nedavni pregled sažeo je imunohistokemijske biomarkere koji imaju prognostički značaj u bolesnika s karcinomom gušterače i zaključio je da se nijedan molekularni marker ne može preporučiti za rutinsku kliničku upotrebu (Ansari i sur., 2011). Međutim, nekoliko malih studija identificiralo je indeks Ki-67 kao neovisnog prediktora preživljavanja raka karcinoma gušterače (Linder i sur., 1997 .; Shyr i sur., 1999; Yamamoto i sur., 2004; Karamitopoulou i sur., 2010). Među prognostičkim čimbenicima Ki-67, p21, p27 i p53 opisan je samo Ki-67 pokazatelj koji pokazuje prognostičku značajnost kod 77 bolesnika s gušteračom duktalnog AC multivarijantnom analizom (Yamamoto i sur., 2004). Štoviše, dvije imunohistokemijske studije pokazale su značajnu povezanost između p53 pozitivnih tumora i lošeg ishoda (Linder i sur., 1997; Ahrendt i sur., 2000.), 3 od 18 studija prepoznale su VEGF kao neovisni prognostički marker (Ikeda i sur., 1999. Sun i sur., 2007; Ai i sur., 2008.), a samo je CD34 opisan da je povezan s ishodom multivarijantnom analizom u dvije studije (Ikeda i sur., 1999; Fujioka i sur., 2001). Međutim, druge studije nisu utvrdile vezu između ovih molekularnih markera i preživljavanja u raku gušterače (Ansari i sur., 2011). Stoga, ostaje li nejasno da li prisustvo ovih molekularnih markera ima prognostičke posljedice. Rezultati naše studije pokazali su da je indeks Ki-67 neovisan prognostički faktor za predviđanje lošeg ishoda. Razina stanične proliferacije može imati značajne prognostičke implikacije na tumorske stanice s visokom LAT1 ekspresijom. Iako je nedavna retrospektivna studija pokazala da pacijenti s adjuvantnom terapijom imaju više nepovoljnih prognostičkih faktora od onih bez adjuvantne terapije (Corsini i Miller, 2008), LAT1 i Ki-67 indeks povezani su s prognostičkim značajem bez obzira na adjuvantnu terapiju. Međutim, prognostička uloga Ki-67 varira između različitih studija. Profil ekspresije Ki-67 razlikuje se između studija, a metode korištene u studijama također se razlikuju. Stoga je neophodna optimizacija i standardizacija ovih molekularnih tehnika. Zajamčeno je daljnje istraživanje koje potvrđuje naše rezultate na velikom broju pacijenata s karcinomom gušterače.

Ograničenja ove studije moraju se riješiti. Naša studija analizirala je rezultat podskupina na temelju visokog i niskog LAT1 izraza. Kako je ovo istraživanje analiziralo preživljavanje malih skupina, analiza podskupina može pristraniti našim rezultatima. Daljnja studija opravdana je za analizu velikog broja pacijenata s karcinomom gušterače i za ispitivanje optimalnih granica presjeka za nivo ekspresije LAT1.

Zaključno, visoka ekspresija LAT1 (mjereno imunološkanjem) može poslužiti kao neovisni prognostički marker za predviđanje lošeg ishoda nakon kirurške resekcije i može biti važan klinički marker terapije za pankreasni AC. Inhibicija funkcije LAT1 može zaustaviti rast tumora, a LAT1 predstavlja atraktivan cilj za pomoćnu terapiju u budućnosti.

Promjena povijesti

Dodatna informacija

Datoteke Powerpoint

  1. 1.

    Dopunska slika A1

Word dokumenti

  1. 1.

    Dopunska slikovna legenda

  2. 2.

    Dopunska tablica A1

  3. 3.

    Dopunska tablica A2

    Ovo je djelo objavljeno pod standardnom licencom za objavljivanje ugovora. Nakon 12 mjeseci rad će postati slobodno dostupan i licencni uvjeti prebacit će se na Creative Commons Attribution-NonCom Commercial-Share Alike 3.0 Neprijavljena licenca.

    Dodatne informacije prate rad na web mjestu British Journal of Cancer (//www.nature.com/bjc)