Prelazak na agalzidazu alfu nakon nedostatka beta agalzidaze u fabry bolesti: sustavni pregled i meta-analiza literature | genetika u medicini

Prelazak na agalzidazu alfu nakon nedostatka beta agalzidaze u fabry bolesti: sustavni pregled i meta-analiza literature | genetika u medicini

Anonim

teme

  • Klinička farmakologija
  • Fabryjeva bolest
  • Medicinska genetika
  • terapija

Sažetak

Pozadina:

U 2009. godini manjak beta agalzidaze rezultirao je prelaskom na liječenje agalzidazom alfa za mnoge bolesnike Fabryjeve bolesti, pružajući jedinstvenu priliku za usporedbu učinaka dvaju lijekova. Budući da su pojedinačne studije koje opisuju učinke prelaska na tijek bolesti ograničene i neuvjerljive, proveli smo sustavni pregled i metaanalizu postojećih podataka.

metode:

Relevantne studije identificirane su u bazama podataka PubMed, Cochrane, ISI Web i SCOPUS od srpnja 2009. do rujna 2015. Sljedeći su parametri analizirani: klinički događaji, promjene u funkciji ili strukturi organa, simptomi povezani sa bolešću, lizo-Gb3 u plazmi, i štetne učinke.

Zaključak:

Devet studija (217 bolesnika) uključenih u naš sustavni pregled pokazalo je samo marginalne razlike u većini evaluiranih parametara. Sedam tih studija uključeno je u metaanalizu (176 bolesnika). Skupna stopa incidencije glavnih štetnih događaja zabilježena je za pet ispitivanja (150 pacijenata) i bila je jednaka 0, 04 događaja po osobi godišnje. Nakon promjene brzine glomerularne filtracije nisu primijećene značajnije promjene, dok je indeks mase lijeve klijetke, dimenzija zadnje stijenke lijeve komore i frakcija izbacivanja s vremenom značajno smanjeni. Naši podaci pokazali su da je prelazak na agalsidazu alfa bio dobro toleriran i povezan sa stabilnim kliničkim uvjetima.

Genet Med 19 3, 275–282.

Glavni

Fabryjeva bolest (FD) X-vezan, rijedak, progresivan, multisistemski poremećaj zbog nedostatka lizosomalnog enzima α-galaktozidaze A. 1 Dovodi do unutarćelijske akumulacije glikofingolipida, uglavnom globotriaosilceramida (Gb3), u različitim tkivima. 2 Bubrežno zatajenje, kardiomiopatija i promjene perifernog i središnjeg živčanog sustava glavni su uzroci obolijevanja i smanjenog životnog vijeka. 3 Mogućnosti liječenja za FD bolesnike uključuju dugotrajnu enzimsku nadomjesnu terapiju uz suportivno liječenje. 4 Trenutno su dostupne dvije rekombinantne enzimske formulacije za nadomjesnu enzimsku terapiju za FD: agalzidaza alfa (Replagal, Shire) i agalsidaza beta (Fabrazyme, Genzyme), koje se proizvode korištenjem različitih metoda i daju se u različitim dozama. 5 Pokazalo se da su oba pripravka sigurna i učinkovita u bolesnika s FD-om, 6, 7, ali postoji vrlo malo podataka koji izravno uspoređuju kliničke učinke dvaju lijekova.

U lipnju 2009. godine, virusna kontaminacija u procesu proizvodnje Fabrazyme-a dovela je do globalnog nedostatka agalzidaze beta; kao posljedica toga, bolesnici koji su prethodno liječeni lijekom u standardnoj dozi (1, 0 mg / kg ew) ili su primili početnu primjenu smanjene doze enzima (0, 3–0, 5 mg / kg ovcije), a zatim su prešli na standardnu ​​dozu agalzidaza alfa (0, 2 mg / kg ovcije) 8, 9, 10 ili je njihov tretman odmah prebačen na agalzidazu alfu. 8, 9, 10 Ovo je ponudilo priliku za usporedbu učinaka dvaju lijekova tijekom tijeka bolesti, iako neizravno. Nažalost, nejasan broj pacijenata uključenih u svako ispitivanje i relativno kratko razdoblje praćenja nisu dopuštali modifikacije ili štetne događaje koji se odnose na dokaze nakon promjene.

Stoga smo, kako bismo istražili ta pitanja, proveli opsežno istraživanje dostupne literature s dokazima iznesenim u sustavnom pregledu i metaanalizi svih dostupnih podataka.

Materijali i metode

Izvori podataka i odabir studije

Studija je osmišljena prema smjernicama Metaanalize opažačkih studija u epidemiologiji (MOOSE). 11 članaka objavljenih od srpnja 2009. do rujna 2015. pretraživano je u bazama PubMed, Cochrane, ISI Web of Science i SCOPUS. Također smo pretražili zbornike najznačajnijih skupova o poremećajima lizosomske pohrane. Pretraženi su i pojmovi "Fabryjeva bolest", "agalzidaza alfa", "Replagal", "agalzidaza beta" ili "Fabrazyme" i prekriženi s "prekidač", "prebacivanje" ili "nedostatak".

Uključili smo sve studije bez obzira na status publikacije (objavljeni, zbornik konferencije ili neobjavljen), trajanje studije i jezik.

Dva su pregledavača neovisno pregledala svaku referencu utvrđenu kriterijima pretraživanja i primijenjenim kriterijima za uključivanje. Za eventualno relevantne članke ili u slučaju neslaganja, pribavili smo i neovisno pregledali cijeli članak.

Kriterij prihvatljivosti

Studije su uključene ako su izvijestili o ishodima nakon prelaska s agalzidaze beta na agalzidazu alfu u bolesnika s FD-om i bili su isključeni ako se primijeni neki od sljedećih kriterija: (i) duplicirana publikacija; (ii) izvještaj o predmetu, niz slučajeva, komentari, stručna mišljenja, uvodnici ili komentari; (iii) studije koje su analizirale isti uzorak prethodno postojeće studije; ili (iv) nedostatak podataka o ishodima nakon prebacivanja terapije.

Vađenje podataka

Dvojica recenzenata neovisno su izdvojili podatke iz uključenih studija i bilo kakva odstupanja riješena su konsenzusom. Kontaktirali smo sve istražitelje uključenih studija zbog nedostajućih podataka.

Mjere ishoda

Kako bi se utvrdio klinički ishod, u kvalitativnoj su analizi analizirani sljedeći progresijski parametri povezani s FD-om.

Klinički događaji. To uključuje (i) smrt; (ii) srčani događaji poput simptomatske aritmije koji zahtijevaju implantaciju implantabilnog kardioverter-defibrilatora ili pejsmejkera, infarkt miokarda, zaobilazni presjek koronarnih arterija ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku; (iii) bubrežni događaji poput progresije kronične bubrežne bolesti (CKD) u stadij 5, tj. procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) <15 ml / min po 1, 73 m 2 (uz smanjenje eGFR ≥30%) koja zahtijeva transplantaciju bubrega ili dijaliza; i (iv) neuroloških događaja kao što su moždani udar ili prolazni ishemijski napad.

Promjene u funkciji ili strukturi organa. Promjene funkcije organa ispitivane su na srčanoj, renalnoj i neurološkoj razini. Srčane promjene procijenjene su pomoću ehokardiografskih podataka (kao što su debljina srčanih struktura, volumen lijeve komore, mjere sistolne i dijastoličke funkcije, brzina otkucaja srca), elektrokardiografskih podataka i parametara snimanja magnetske rezonancije. Bubrežna funkcija ocijenjena je promjenama u eGFR-u i u odnosu u albuminu i kreatininu u urinu (UACr) u spot uzorcima. Neurološke promjene utvrđene su na temelju kliničkog pregleda, intervjua u vezi s moždanim udarom ili simptomima sličnim moždanom udaru i kvantitativnim senzornim ispitivanjem za procjenu praga hladnoće.

Promjene simptoma i upitnika povezanih s FD-om. Ovi simptomi su uključivali gastrointestinalnu bol; proljev; hipohidroza ili anhidroza; zujanje u ušima; akroparestezija, kronična bol i krize boli, kako je ocijenjeno ocjenom ocjenjivanja kronične boli i procjenom simptoma neuropatskog bola, kratkim upitnikom o popisu boli, 12 i McGillovim upitnikom o boli; 13 umor; indeks ozbiljnosti Mainz-a (MSSI); 14 i kvaliteta života (QoL) kako je određeno dimenzijama kratkog obrasca 36 (SF-36) 15 ili Euro-Qol. 16

Štetni učinci. Razmatrani su štetni učinci (AES) dispneja, hipertenzija, gastrointestinalni simptomi, rigori, osjet promjene temperature, groznica, glavobolja, rinitis, ispiranje, pruritus i stvaranje antitijela.

Kvantitativna analiza i sinteza podataka

Parametri koji su procijenjeni u kvantitativnoj analizi bili su eGFR, UACr, indeks mase lijeve komore (LVMI), dimenzija zadnje stijenke lijeve komore (LVPWD) i frakcija izbacivanja (EF). Statističke analize provedene su prema statističkim smjernicama koje je izradio The Cochrane Collaboration i objavljene u Cochrane priručniku za sustavne preglede intervencija . 17 Za svako je ispitivanje izračunana srednja varijacija s 95% intervalom pouzdanosti (CI). Kada to nije izravno dostupno, standardna pogreška srednje razlike procijenjena je iz prijavljenih varijacija polaznih i krajnjih vrijednosti ili iz dostupnih pojedinačnih podataka o pacijentu (G3Data Graph Analyzer, verzija 1.5.3). Ukupne procjene izračunane su modelom s fiksnim učinkom ili modelom sa slučajnim učincima, ovisno o tome je li količina heterogenosti bila niska (tj. I 2 <50%) ili umjerena do visoka (I 2 > 50%). Provedene su i meta-regresijske analize slučajnih učinaka kako bi se ispitao učinak trajanja režima agalzidaze alfa nakon promjene ishoda. Učestalost glavnih štetnih učinaka metaanalizirana je korištenjem Poissonove regresije nasumičnim učincima, kako je opisao Bagos. 18 Sve su analize provedene s R statističkom verzijom 2.15.0. Razina značajnosti za ukupne procjene učinka postavljena je na P <0, 05.

Jedinice

Vrijednosti za sljedeće parametre prikazane su u prvoj popisanoj jedinici i mogu se pretvoriti za drugu jedinicu množenjem dobivenim pretvorbenim faktorom: UACr mg / g u g / g, 0, 001; mg / mmol do g / g, 0, 0084.

Rezultati

Pretragom literature identificirano je 86 publikacija u vezi s prebacivanjem liječenja u FD bolesnika; od toga je samo 56 bilo potencijalno prihvatljivih publikacija jer je preostalih 30 predstavljalo duplikatne zapise. Slijedom razloga isključenja navedenih na slici 1, samo je 9 studija ispunilo našu strategiju pretraživanja i uključeno je u kvalitativnu sintezu; 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, međutim, dvije od njih nisu imale detaljne statističke metode 26, 27 i bile su isključene iz metaanalize koja se, prema tome, sastojala od 7 studija. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 Studija Lenders 22 uključuje rezultate istih pacijenata koje je Weidemann 28 opisao nakon dužeg praćenja (2 godine u odnosu na 1 godinu); u skladu s tim, podaci Weidemanna nisu uzeti u obzir u kvantitativnoj analizi, s izuzetkom onih podataka koje Lenders nije prijavio.

Image

PRISMA dijagram toka strategije pretraživanja.

Slika pune veličine

Kvalitativna sinteza

Studije kvalitativne analize izvijestile su podatke o ukupnoj populaciji 217 FD bolesnika. Tablica 1 sažima glavne karakteristike uključenih publikacija. Utvrđena je široka varijabilnost između studija o karakteristikama sudionika, dužini liječenja i mjerenim ishodima. Većina podataka iz studije Smid 20 nije uzeti u obzir u takvim analizama, iako su ih autori prijavili jer predstavljaju skup podataka pacijenata liječenih prepolovljenim dozama beta agalzidaze 6 mjeseci prije prelaska na agalzidazu alfu.

Tablica pune veličine

Klinički događaji. Šest studija istraživalo je ovaj ishod. 20, 21, 22, 23, 25, 27 Osam kliničkih događaja dogodilo se kod 154 pacijenta nakon prelaska (5, 2%) tijekom medijanskog praćenja od 24 mjeseca.

Od toga je dva prijavila Goker-Alpan (2, 8% njegovih pacijenata) i uključila jednu smrt uzrokovanu srčanim zastojem i slučaj prolaznog ishemijskog napada. 25 Slučaj atrijske fibrilacije opisao je Tsuboi (9, 1% bolesnika), 21 i dva dodatna, mada nisu precizirana, Smidi su primijetili događaje (10% bolesnika). 20 Zajmodavci promatrali su tri klinička događaja (8, 1% bolesnika): jedan slučaj bubrežne bolesti u završnom stadiju s hemodijalizom, jedan prolazni ishemijski napad / moždani udar i implantacija pejsmejkera / kardioverter-defibrilatora. 22 U posljednje dvije publikacije 23, 27 nije zabilježen niti jedan klinički događaj.

Promjene u funkciji ili strukturi organa. Te su promjene kategorizirane kao srčane, bubrežne i neurološke.

Sedam publikacija prijavilo je promjene u srcu nakon prekida (19–23, 25, 26; n = 158 bolesnika); podaci Smidove studije 20 nisu se mogli procijeniti jer su rezultati prijavljeni kao združeni podaci koji uključuju pacijente koji su u trenutku nedostatka β odmah prešli na agalzidazu alfa i one koji su preostali na prepolovljenim dozama beta agalzidaze. Podaci su bili prilično raznoliki; doista, debljina septalne stijenke značajno se poboljšala u jednom istraživanju, 21 nije promijenjena u drugoj, 22 i značajno je pogoršana nakon prelaska u drugu. 26 Slično, došlo je do značajnog poboljšanja LVMI-ja u dvije studije, 19, 21, ali nije zabilježena promjena u preostalim. 23, 25, 26 Nema razlike u frakcijskom skraćenju srednjeg zida, 25 EF, 22, 23 i LVPWD. 23, 26 Tsuboi je uočio značajno poboljšanje LVPWD-a ( P = 0, 00236) i pogoršanje u EF-u ( P = 0, 0340) 3 godine nakon prelaska. 21 Značajno, u dvije studije nije zabilježena promjena parametara elektrokardiograma. 21, 22

Bubrežna funkcija nakon prekidača ocijenjena je u svim studijama; 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 Međutim, što se tiče srčanih promjena, podaci koje je pronašao Smid 20 nisu uzeti u obzir. U sedam studija za UACr 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26 nisu zabilježene promjene jer podaci iz Reidtove studije 27 nisu bili dostupni, a za eGFR nisu zabilježene promjene. 19, 21, 23, 24, 25, 26, 27 Zanimljivo je da su Lenders 22 evaluirali eGFR koristeći tri različite CKD-EPI formule temeljene na kreatininu i cistatinu C: (i) na bazi kreatinina (eGFR tvori ); (ii) cistatin temeljen na C (eGFR cys ); i (iii) na bazi kreatinina / cistastina (eGFR tvorbe ). Iako je stvaranje eGFR-a ostalo stabilno tijekom razdoblja praćenja od dvije godine, vrijednosti eGFR cys i eGFR stvorene cys značajno su se smanjile tijekom vremena nakon promjene ( P <0, 01).

Neurološke promjene zabilježene su u samo jednoj studiji, 22, ali autori nisu opisali značajne promjene u nijednoj obavljenoj evaluaciji.

Promjena simptoma povezanih s FD-om. Četiri studije prijavljene na MSSI. 19, 21, 22, 26 Nakon promjene u dvije studije nije opisana promjena (21, 26; n = 37 bolesnika). Lin je izvijestio o stabilnosti bolesti u 12 mjeseci, s blagim poboljšanjima srčanih ili bubrežnih rezultata za tri od devet pacijenata i laganim pogoršanjem općeg rezultata za jednog pacijenta. 19 Pogoršani MSSI primijetio je Lenders ( P = 0, 001, n = 37 pacijenata). 22

Četiri studije izvijestila su o boli. 20, 21, 22, 23 Također, zbog bolova, Smid nije mogao procijeniti učinke prebacivanja; 20 preostale tri studije nisu pokazale razliku u težini boli nakon prelaska. 21, 22, 23 Štoviše, Lenders je izvijestio da su pacijenti s prekidnim liječenjem imali manje učestale napade boli u usporedbi s pacijentima koji su koristili agalzidazu beta, iako su razvili veću gastrointestinalnu bol. 22

Tri studije izvijestile su o promjenama QoL-a, 20, 21, 23, bez značajnih modifikacija u različitim ljestvicama QoL-a prije i nakon prebacivanja. 21, 23

Jedino je Lenders izvijestio da promjene nakon drugih simptoma kao što su proljev, zujanje u ušima i sposobnost znojenja nisu otkrivene nakon prelaska. 22

Promjena koncentracije lizo-Gb3 u plazmi. Četiri studije izvijestile su o ovom ishodu. 19, 20, 21, 25 U dvije publikacije, razina lizoGb3 u plazmi postupno se smanjivala tijekom liječenja agalzidazom beta, a nakon prelaska nije opažena značajna razlika. 19, 21 Slično tome, Goker-Alpan nije prijavio promjene nakon prekida. 25 S druge strane, Smid i sur. 20 izvijestilo je o povećanju lizo-Gb3 kod muškaraca koji su prešli na agalzidazu alfa nakon manjka 1 godine (srednji porast: 8, 1 nmol / l; raspon: 2, 5–29, 2); međutim, svi pacijenti s prekidnim liječenjem i dostupnom vrijednošću lizo-Gb3 podvrgnuti su 6-mjesečnom smanjenju doze na 25% početne doze agalzidaze beta prije promjene.

Štetni učinci. Pet studija ( n = 121 pacijent) izvijestilo je o ovom ishodu. 19, 20, 21, 23, 25 Ukupno 30 pacijenata iskusilo je barem jedan AE nakon prelaska (24, 8% bolesnika). Pisani 23 izvijestio je o nuspojavama infuzije kod šest bolesnika (54, 5% bolesnika), koji su se sastojali od rigora, groznice, mučnine, glavobolje, povraćanja, rinitisa, ispiranja ili svrbeža. Većina nuspojava infuzije ocijenjena je kao blaga i s vremenom su se smanjivala. Tsuboi 21 nakon prebacivanja nije opazio AE; međutim, jedan pacijent muškaraca koji je razvio antitijela protiv agalzidaze beta i doživio pogoršanje alergijskog rinitisa tijekom infuzije, oporavio se nakon prekida. Smid 20 izvijestio je o jednoj mogućoj / vjerojatnoj infuzijskoj neželjenoj reakciji koja se sastojala od povraćanja povezanog s infuzijom, astenije, zimice i povišenog krvnog tlaka koji je nestao bez posljedica. U istraživanju Lin, 19 pacijenata pokazalo je reakcije preosjetljivosti nakon prekida (22, 2% bolesnika), koje su bile predstavljene kratkoćom daha, svrbežom i groznicom kod prvog pacijenta te svrbežom, crvenim plakom na udovima i proljevom u drugi pacijent. Međutim, u oba pacijenta slična AE se već pojavila tijekom liječenja beta agalzidazom. Konačno, Goker-Alpan 25 izvijestio je o "ozbiljnom", iako neodređenom, AE kod 21 pacijenta nakon smjene (29, 6% njegove skupine). Ipak, treba uzeti u obzir da se takvi postoci nisu razlikovali od onih opaženih u naivnih bolesnika (37, 9%) ili bolesnika prethodno liječenih agalzidazom-α (27, 3%).

Skupna stopa incidencije glavnih štetnih događaja zabilježena je u pet ispitivanja 20, 21, 23, 25, 28, uključujući 150 pacijenata, i bila je jednaka 0, 04 događaja po osobi godišnje (95% IZ: 0, 01 do 0, 19).

Rezultati metaanalize

Nakon probira, u završnu metaanalizu uključeno je sedam studija 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ( n = 176 pacijenata), iako neka od njih nisu izvijestila o svim istraženim ishodima. Ova analiza je također uključivala podatke LVMI, LVPWD, EF i UACr iz Weidemannove studije, 28 koje Lenders 22 nije objavio u svom dvogodišnjem praćenju istih pacijenata.

Sva su ispitivanja uključena u metaanalizu izvijestila o vrijednostima eGFR-a. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 Analiza ovih podataka pokazala je da prekidač nije utvrdio značajne promjene u GFR-u na kraju praćenja (srednja promjena od početne vrijednosti: –0, 52 ml / min / 1, 73 m 2 ; 95% CI: -3, 22 do +2, 19; P vrijednost iz modela slučajnih učinaka = 0, 708) ( Slika 2 ). Napravili smo analizu osjetljivosti i uklonili iz te analize studiju Tsuboi, 21 koja je pokazala veličinu izvanjskog efekta. Kad je ova studija isključena, više nije bilo dokaza o statističkoj heterogenosti (I 2 = 0%), ali model slučajnih učinaka dao je usporedive rezultate (prosječna promjena od početne vrijednosti: -1, 37 ml / min / 1, 73 m 2 ; 95% CI: -3, 53 do +0, 80; P vrijednost iz modela slučajnih učinaka = 0, 216). Trajanje praćenja nije utjecalo na varijacije eGFR-a, što je dokazano meta-regresijskom analizom ( P = 0, 356).

Image

Promjene od početne vrijednosti eGFR u bolesnika koji su prešli iz agalzidaze beta u agalzidaza alfa.

Slika pune veličine

Šest studija ( n = 159 pacijenata) prijavilo je podatke o LVMI. 19, 20, 21, 23, 25, 28 Model s slučajnim učincima (I 2 = 60, 6%, Q = 10, 16, P = 0, 038) pokazao je značajno smanjenje LVMI nakon prebacivanja (srednja promjena od početne vrijednosti: -4, 2 g / m 2 ; 95% CI: -8, 66 do -0, 25; P <0, 034) ( Slika 3 ). Meta-regresija ( P = 0, 623) nije primijećen učinak trajanja praćenja na varijacije LVMI.

Image

Promjene od početne vrijednosti u LVMI u bolesnika koji su prešli s agalzidaze beta na agalzidazu alfa *. * Podaci iz Goker-Aplan studije dobiveni su grafičkom ekstrakcijom (GraphClick softver) koja je omogućila određivanje promjena od početne vrijednosti (i 95% CI) u nedostatku neobrađenih podataka (na).

Slika pune veličine

Tablica 2 prikazuje sažetu procjenu srednjih promjena od početne vrijednosti za LVPWD, EF i UACr u tri studije, uključujući 59 bolesnika. 21, 23, 28 Značajan pad zabilježen je u LVPWD (srednja promjena od početne vrijednosti: -0, 69 mm, P <0, 001), a također i u EF (srednja promjena od početne vrijednosti: -3, 51%, P = 0, 023) nakon prekida, ali UACr omjer se nije mijenjao, u skladu s podacima o eGFR-u.

Tablica pune veličine

Rasprava

Nakon manjka agalzidaze beta 2009., značajan broj bolesnika s FD prešao je na agalzidazu alfu. To je omogućilo mogućnost, iako neizravno, usporedbe dvaju lijekova ocjenom kliničkih modifikacija ili štetnih događaja koji su se dogodili nakon prelaska. U stvari, iako su učinci oba liječenja opsežno opisani u literaturi, mogućnosti uspoređivanja ova dva lijeka bile su ograničene i neuvjerljive. To nije iznenađujuće jer su studije o FD promatračke vrijednosti i uključuju nekoliko neradominiziranih pacijenata s kratkim vremenom praćenja, što se obično događa kod „rijetkih“ bolesti, a njihovi podaci često ne dopuštaju promjene dokaza u funkciji organa ili povezanosti sa bolestima simptomi. Stoga je svaki zaključak o učincima prelaska s pojedinih studija nedosljedan.

Da bismo prevladali ta ograničenja, napravili smo metaanalizu koja je uključivala cjelovit pregled literature i čiji je osnovni cilj bio procijeniti sigurnost i podnošljivost agalzidaze alfa u FD bolesnika prethodno liječenih agalzidazom beta.

Podaci ove studije podupiru zaključak da agalzidaza alfa ne pogoršava bubrežne i srčane funkcije ili simptome povezane s FD-om, barem u kratkom roku.

Kao prvi korak proveli smo kvalitativnu procjenu tipičnih manifestacija FD koja se javljaju s oba lijeka ( tablica 1 ) i uključivali su devet studija i 218 bolesnika, što je jasno sugeriralo da nema vidljive promjene nakon pomaka na razini bubrega ili srca., uz samo nekoliko izuzetaka.

Zanimljivo je da je učestalost kliničkih događaja bila definitivno niska s liječenjem agalzidazom alfa (0, 04 događaja po osobi godišnje; 95% CI: 0, 01 do 0, 19). Nadalje, dva događaja koja je opisao Smid dogodila su se u bolesnika prethodno liječenih prepolovljenim dozama beta agalzidaze beta prije promjene20, tako da nije jasno treba li njihov početak pripisati takvom smanjenju ili pretpostavljenoj manjoj učinkovitosti agalzidaze alfa. Ova posljednja studija, međutim, 20 zaslužuje pažnju jer uspoređuje učestalost kliničkih događaja / godina / osobe od početka liječenja beta agalzidazom tijekom prepolovljenih doza u vrijeme nestašice i nakon prelaska na agalsidazu-α. Značajno je da je Smid pokazao da nema statističke razlike u broju kliničkih događaja koji su se dogodili s agalzidazom alfa ( n = 2) u usporedbi s onima opaženim tijekom smanjene beta doze agalzidaze ( n = 5) ( P = 0, 11); nije bilo statističke razlike u broju kliničkih događaja koji su se dogodili kod pune doze agalzidaze beta sa sličnim razdobljem praćenja (muškarci: P = 0, 25; žene: P = 0, 14).

Mali broj kliničkih događaja, opisan u svim studijama, još je važniji uzimajući u obzir da se njihova incidencija povećava s vremenom nakon prirodnog napredovanja bolesti koja se javlja čak i pored terapije. Nadalje, izvješće EMA 9 upozorilo je na mogući ubrzani tijek FD-a i povećanu učestalost AE nakon smanjenja doze agalzidaze-β ili prelaska na agalzidazu-α. Ova je izjava izazvala duboku zabrinutost kod pacijenata i liječnika i dovela do precjenjivanja događaja i AE (tzv. "Efekt prebacivanja").

Slični zaključci mogu se izvući za bubrežne i srčane funkcije. Sve studije koje su ispitivale bubrežnu funkciju snažno su se složile u pogledu stabilnosti eGFR-a i UACr nakon pomaka, s jednom iznimkom, 22 i pokazale su značajno smanjenje vremena eGFR-a ( P <0, 05 u odnosu na početnu vrijednost) u obje skupine s smanjenim dozama agalzidaze-β. tretmani agalzidazom alfa kada je bubrežna funkcija izračunata pomoću dvije formule koja mjeri cistatin i cistatin plus kreatinin. 22 Međutim, primjetno je da kad je eGFR izmjeren kreatininom (CKD-EPI), nije primijećeno značajnije promjene u usporedbi s početnom vrijednosti u bilo kojoj skupini tijekom praćenja.

Podaci o funkciji srca pokazali su jasnu stabilnost u većini ispitivanih parametara; posebno su sve studije pokazale da se LVMI nije promijenio ili čak skromno poboljšao nakon promjene. 19, 21 zapad 26 izvijestio je o negativnom utjecaju α-agalsidaze na debljinu septalne stijenke (6, 4% porast, P <0, 03 u odnosu na početnu vrijednost); međutim, to nisu potvrdile dvije daljnje studije. 19, 21 Svi preostali podaci o srčanim parametrima poput LVPWD-a, frakcijskog skraćenja srednjeg zida i EF-a bili su prilično ujednačeni i pokazali su postojanost tijekom vremena. Također, negativni podaci izviješteni od strane Tsuboija, koji je opisao značajno pogoršanje EF-a nakon pomaka ( P = 0, 0340), moraju se ispravno protumačiti jer je EF u velikoj mjeri ostao u granici normalnosti nakon pomaka (prosjek: 65, 8%). 21

Iako je upitno procijeniti kliničko pogoršanje na temelju subjektivnih kriterija, većina upitnika koji opisuju simptome FD ostaje u velikoj mjeri subjektivna. Ipak, bez obzira na zabrinutosti izazvane izvješćem EMA-e, MSSI-ova ocjena, navedena bol, QoL i drugi simptomi povezani s FD-om ostali su stabilni u većini studija, s izuzetkom je samo studija Lenders, koja je opisala pogoršanje MSSI bodova izjednačeno s smanjenje učestalosti napadaja boli. 22 Stoga se čini da za subjektivne simptome ne postoji posebna razlika između dva tretmana.

Objektivno mjerilo napredovanja bolesti, obrnuto, predstavljeno je promjenama razine lizo-Gb3 u plazmi. Samo je Smid pokazao značajan porast razine lizo-Gb3 u muških bolesnika čije je liječenje na kraju praćenja (1, 3 godine) prebačeno na agalzidazu alfu u usporedbi s početnom vrijednosti. 20 Međutim, kako je primijećeno za kliničke događaje, autori ističu da su svi pacijenti s prekidnim liječenjem i dostupnom vrijednošću lizo-Gb3 prethodno liječeni smanjenim dozama agalzidaze beta. Stoga se ovo ponavljanje aktivnosti bolesti (bez korelacije s kliničkim događajima tijekom razdoblja praćenja) može pripisati smanjenoj beta dozi agalzidaze, podržavajući tako prethodna zapažanja da kritična odrednica biokemijskog odgovora nije vrsta enzima priprema, nego njegova doza. Zapravo, nije bilo promjene u ovom parametru u ostale tri studije u kojima je pomak izveden s ekvivalentnim dozama agalzidaze alfa, 19, 21, 25, unatoč znatno dužim razdobljima praćenja.

Podaci metaanalize koji uključuju 176 pacijenata iz sedam studija preklapaju opažanja „kvalitativne“ analize pojedinih studija, pokazujući tako da nema dokaza da liječenje agalzidazom alfa negativno utječe na progresiju FD, barem u kratkom roku.

Metaanaliza je u stvari potvrdila stabilnost bubrežne funkcije (procijenjeno eGFR ili UACr) tijekom vremena i postojanost srčanih parametara usprkos malim poboljšanjima LVMI i LVPWD i neznatnom pogoršanju EF; međutim, iako su razlike nakon pomaka u oba ova posljednja podataka dostigle statističku značajnost, čini se da imaju mali (ako postoje) klinički utjecaj na rad srca, ali jačaju koncept da je agalzidaza alfa sigurna na srčanoj razini.

Granice ove studije jednake su onima zabilježenim u pojedinačnim studijama, uključujući nizak broj pacijenata, kratko razdoblje promatranja (samo 11 pacijenata imalo je praćenje od tri godine!), Heterogenost ispitivane populacije, i, posebno, nizak broj kliničkih događaja koji pokazuju sporo napredovanje bolesti nadomjesnom enzimskom terapijom, odražavajući na taj način prirodu rijetkih genetskih bolesti. Stoga ne možemo isključiti mogućnost da se učestalost kliničkih događaja ili simptoma može povećati tijekom dužeg razdoblja promatranja, niti možemo razumjeti stupanj do kojeg je učestalost štetnih događaja uvjetovana osnovnim uvjetima pojedinačnih bolesnika ili trajanjem bolest i dob pacijenata (oboje su porasli tijekom praćenja).

Zaključno, nalazi ove studije potvrđuju da je prelazak na agalsidazu alfa siguran u pogledu nuspojava. Iako podaci iz metaanalize pokazuju da je upotreba agalzidaze alfa povezana s stalnom razinom GFR-a i manjim, iako značajnim, poboljšanjima srčane funkcije, heterogenošću podataka i, što je najvažnije, kratkim vremenom praćenja ne omogućuju nam da utvrdimo održavaju li se klinička stabilnost i učinkovitost dugoročno. Za nove podatke prikupljene nakon dužeg praćenja jamči se da konačno pokazuju usporedne učinke dvaju lijekova.

razotkrivanje

AP je savjetnik za tvrtku Shire i Genzyme. Dobivao je potpore i putničku potporu od Shirea, Genzymea i Amicusa. Ostali autori izjavljuju da nema sukoba interesa.