Polimorfizmi tp53 pin3 i pex4 i neplodnost povezani s endometriozom ili s neuspjehom implantacije poslije in vitro oplodnje | stanična smrt i bolest

Polimorfizmi tp53 pin3 i pex4 i neplodnost povezani s endometriozom ili s neuspjehom implantacije poslije in vitro oplodnje | stanična smrt i bolest

Anonim

teme

  • Genetska varijacija
  • Ishod trudnoće
  • Proteini koji su supresori tumora

Sažetak

p53 ima ključnu ulogu u plodnosti čovjeka regulirajući ekspresiju faktora inhibicije leukemije (LIF), izlučeni citokin koji je kritičan za implantaciju blastociste. Da bismo ispitali mogu li polimorfizmi TP53 biti uključeni u neuspjeh in vitro oplodnje (IVF) i endometriozu (END), procijenili smo povezanost između polimorfizma TP53 u intronu 2 (PIN2; G / C, intron 2), PIN3 (jedan (N, neduplicirani) ili dva (D, duplicirana) ponavljanja motiva 16-bp, intron 3) i polimorfizma u egzonu 4 (PEX4; C / G, p.P72R, ekson 4) kod 98 žena s END i 115 žena s neuspjeh nakon IVF-a. Pored toga, procijenjene su 134 plodne žene i 300 žena koje nisu bile odabrane u pogledu svojstava povezanih s plodnošću. Polimorfizmi i haplotipi TP53 identificirani su lančanom reakcijom polumirane vatrostalne mutacije u sustavu mutacije. TP53 PIN3 i PEX4 bili su povezani s END ( P = 0, 042 i P = 0, 007, respektivno) i IVF ( P = 0, 004, odnosno P = 0, 009, respektivno) u usporedbi sa ženama, koje su bile odabrane i neselektirane zbog obilježja povezanih s plodnošću. Haplotipovi DC i NC bili su povezani s većim rizikom za END ( P = 0, 002, P = 0, 001, odnosno) i neuspjehom IVF-a ( P = 0, 018 i P = 0, 002, respektivno) u usporedbi s plodnom skupinom. Ovi rezultati podržavaju da su specifični haplotipovi TP53 povezani s povećanim rizikom neplodnosti povezane s END i sa zatajivanjem nakon IVF.

Glavni

TP53 kodira multifunkcijski faktor transkripcije tumora p53 koji ima presudnu ulogu u održavanju genomske stabilnosti u somatskim stanicama izloženim onkogenom ili genotoksičnom stresu, sprečavajući na taj način stvaranje tumora. 1 Kao odgovor na širok raspon signala stresa, p53 se akumulira u jezgri i regulira ekspresiju velikog panela gena koji su uključeni u kontrolu zaustavljanja staničnog ciklusa, apoptoze, staničnog starenja, popravka DNK i energetskog metabolizma. Jedan od transkripcijskih ciljeva p53 je faktor inhibicije leukemije ( LIF ), gen koji kodira LIF. LIF je izlučeni citokin sa širokim ulogama u kontroli proliferacije i diferencijacije limfocita. Također je identificirano kao kritični faktor za implantaciju blastociste. 2 Kontrola p53 nad LIF ekspresijom vrši se putem elementa odgovora p53 koji se nalazi u Intronu 1 i čuva se u mišjim i ljudskim LIF genima. 3

Nedavna istraživanja pokazala su da p53 regulira žensku reprodukciju i implantaciju blastocista putem LIF-a. Implantacija je kritični korak u embrionalnom razvoju sisavaca tijekom kojeg blastocista uspostavlja bliske interakcije s maternicom, što dovodi do stvaranja placente koja podržava razvoj fetusa. 4 Hu i sur. 4 su pokazali da p53 regulira LIF ekspresiju u maternici ženki miševa. Miševi s nedostatkom p53 izražavaju niže razine LIF-a u odnosu na njihove p53 kompetentne kolege i pokazuju oslabljenu implantaciju blastocista i, posljedično, oslabljenu plodnost.

Postoje snažni dokazi da su geni na kritičnim regulatornim čvorovima na putu p53 pod evolucijskim odabirom 5, 6 i da SNP-i na putu p53 utječu na plodnost čovjeka. 7 Od njih, jedan od najgledanijih je polimorfizam TP53 u eksonu 4 (PEX4 gena TP53), široko poznat kao p.P72R (C / G, rs1042522). Ovaj jedno-nukleotidni polimorfizam (SNP) smješten na drugom položaju kodona 72 sastoji se ili od alela pretka C čija učestalost u afričkoj populaciji iznosi oko 0, 70, ili izvedenog alela G čija učestalost u europskoj i azijskoj populaciji varira od oko 0, 50 do 0, 80, Prisutnost alela C rezultira prolinom u kodonu 72, a prisutnost alela G, u argininu. Ove se varijante polimorfnih proteina značajno razlikuju u njihovim biološkim svojstvima i postoje dokazi da R72p53 ima veću transkripcijsku aktivnost prema određenom podskupinu ciljnih gena p53, uključujući LIF , u odnosu na P72p53. 8 Prethodne studije utvrdile su povezanost između TP53 PEX4 i neplodnosti 7 ili endometrioze (END). 9, 10, 11 Pretpostavlja se da učinak PEX4 na LIF ekspresiju i plodnost može objasniti populacijske razlike u raspodjeli alela PEX4 u različitim dijelovima svijeta. Te razlike mogu odražavati suptilnu prilagodbu ograničenjima okoliša koja utječu na plodnost. Međutim, veličina učinka PEX4 na neplodnost povezana s različitim patološkim uzrocima ostaje kontroverzna. 12, 13

PEX4 je u neravnoteži jake veze s drugim uobičajenim polimorfizmom smještenom u njegovoj neposrednoj blizini, PIN2 (polimorfizam u intronu 2; rs1642785; G / C). Alel PIN2 G povezan je s postojanošću humanog papiloma virusa 14, a prijavljeno je da su osobe s dvije kopije alela PIN2 G povećane na rizik od osteosarkoma. 15 Nedavno je pokazano da se drugi polimorfizam u intronu 3 gena TP53, PIN3 (polimorfizam u Intronu 3, rs17878362, umnožavanje 16 bp, N = nedupliciran, D = duplikat) preklapa s motivom G-četveropleksa regulira spajanje p53 mRNA stvarajući alternativno začinjeni oblik, koji podržava sintezu izoforme p53 kojoj nedostaje N-terminalna domena transaktivacije (Delta40p53). 16 alela PIN3 D povezan je s povećanim rizikom za kolorektalni oblik, 17 pluća 18 i karcinom dojke 19, dok je za N alel prijavljeno prosječno ubrzanje od 19 godina u prvoj dobi kod prve dijagnoze raka u brazilskoj kohorti TP53 nosači mutacija germlinea. 20 Učinci ovog polimorfizma na END ili neplodnost do sada nisu istraženi.

Iako je povezanost END-a i neplodnosti dobro poznata (END utječe na 50% žena s neplodnošću), 21 uzrok neplodnosti u bolesti nije u potpunosti razumljiv, ali se smatra da uključuje hormonalnu, 22 imunološku, 23 genetsku, 24 proliferativnu. (endometrija) i promjene u maternici. 25 Hipotetirali smo da polimorfizmi TP53 koji mijenjaju funkciju p53 mogu biti povezani s neuspjehom in vitro oplodnje (IVF) i neplodnošću povezanom s END.

Rezultati

Pacijenti i zdravi ispitanici nisu se značajno razlikovali u pogledu samo-pripisane boje kože (dopunska tablica S1). Općenito, u svim podgrupama (END, FIV, Neselected and Fertile) prevladavalo je samo ime bijele boje. Što se tiče reproduktivne povijesti, srednji broj trudnoća kod žena koje su bile plodne i neselektirane za plodne skupine bio je 3, 62 ± 1, 9 i 3, 22 ± 2, 1. U kasnijem, nilliparnost je zabilježena u 2, 6%.

Žene u plodnoj i neselektiranoj skupini za plodnost pokazale su višu prosječnu dob prilikom regrutovanja (42, 68 ± 12, 8 godina i 43, 2 ± 12, 7 godina) u usporedbi s skupinama END (32, 87 ± 4, 7 godina) i IVF (31, 65 ± 3, 2 godine). Hardy-Weinbergova ravnoteža postignuta je u svim ispitnim skupinama za PIN2, PIN3 i PEX4 (svi P > 0, 05, Dopunski materijali, Tablica S2. Genotipske i alelne frekvencije polimorfizama TP53 prikazane su u Tablici 1. U sve četiri podgrupe ispitivanja, PIN3 i Učestalosti alela PEX4 nisu se značajno razlikovale od onih prethodno opisanih u europskoj populaciji (dopunska tablica S3).

Tablica pune veličine

Analiza pojedinačnog markera (Tablica 1) otkrila je značajnu povezanost između genotipova PIN2 (rs1642785) i IVF ( P = 0, 016), te granične povezanosti s grupom END ( P = 0, 052) u usporedbi s plodnom skupinom. Utvrđena je povećana učestalost alela PIN2 C u obje skupine END i IVF. Prilikom analize polimorfizma TP53 PIN3 (rs17878362) opažena je jasna razlika između IVF i END skupina u usporedbi s plodnom skupinom. Alel D (duplicirani alel) obogaćen je u bolesnika u obje skupine u usporedbi s plodnim ( P = 0, 042 i P <0, 0004 za grupe END i IVF, respektivno). Za TP53 PEX4 (rs1042522), pokazana je i statistički značajna razlika između END i IVF skupine i plodne skupine, s obogaćivanjem alela PEX4 C u obje skupine ( P = 0, 007 i P = 0, 009, respektivno).

Kad smo uspoređivali plodnu i neselektivnu skupinu, primijetili smo da su alelne frekvencije PIN2 G i PEX4 G značajno veće u plodnoj grupi, dok se distribucija genotipa PIN2 i PEX4 nije razlikovala između skupina. Slično tome, genotipske ili alelne frekvencije PIN3-a nisu se razlikovale među skupinama (tablica 1). Za obje skupine END i IVF, alelne frekvencije PIN2, PIN3 i PEX4 značajno su se razlikovale od frekvencija opaženih u plodnoj skupini. Alelne frekvencije PIN3-a kod neplodnih žena (ili END i IVF skupina) značajno su se razlikovale i od plodne i neselektirane skupine.

Analiza haplotipa pokazala je jaku neravnotežu veze između TP53 PIN2 i PEX4 ( D '= 1; r 2 = 0, 94 u svim ispitnim skupinama, Dopunska tablica S4), kako je ranije opisano. 20 Stoga smo u daljnjim analizama i u našoj raspravi razmatrali samo TP53 PIN3 i TP53 PEX4. Proveli smo binarnu logističku regresijsku analizu kako bismo procijenili učinak haplotipa TP53 s obzirom na END i IVF. Na slici 1 prikazana je raspodjela najčešćih susrećenih haplotipova (vidi sliku 1). Tablica 2 prikazuje omjere koeficijenata za END i IVF skupine najčešćih haplotipa u usporedbi s referentnim NG haplotipom. Haplotipovi DC i NC bili su povezani s većim rizikom za END ( P = 0, 002, P = 0, 001, odnosno) i neuspjehom IVF-a ( P = 0, 018 i P = 0, 002, respektivno) u usporedbi s plodnom skupinom. Međutim, kada je za usporedbu u logističkoj regresijskoj skupini upotrijebljena neselektirana skupina (neselektirana za plodnost), povezanost rizika s haplotipovima DC i NC nije primijećena (podaci nisu prikazani).

Image

Raspodjela najčešćih haplotipova među neselektiranim, plodnim, END i IVF skupinama. Frekvencije haplotipova prikazane su kao "%". Haplotipovi su konstruirani kao PIN2 (G / C) - PIN3 (N / D) - PEX4 (C / G)

Slika pune veličine

Tablica pune veličine

Rasprava

U ovom istraživanju analizirali smo raspodjelu tri uobičajena polimorfizma u genu TP53 (PIN2, PIN3 i PEX4) kod neplodnih žena s neuspjehom liječenja IVF-om ili s neplodnošću povezanom s END. Naši rezultati pokazuju povezanost između ova dva oblika neplodnosti i TP53 alela PIN3 D i PEX4 C, sugerirajući da varijacije u aktivnosti p53 određene ovim polimorfizmima mogu biti uključene u patogenezu oba stanja. Ovi rezultati podržavaju ranije prijavljena zapažanja o povezanosti između PEX4 i neplodnosti, posebno zatajenje IVF-a. Nadalje, ovi rezultati pružaju jasne dokaze u korist povezanosti polimorfizma TP53 i END-a vezanog uz neplodnost. Što se tiče TP53 PIN3, nekoliko studija je procijenilo povezanost između ovog polimorfizma i karcinoma pluća 18 ili karcinoma dojke19, ali prema našim saznanjima, nijedno prethodno istraživanje nije analiziralo njegovu povezanost s neplodnošću ili KRAJ.

Prethodne studije pokazale su povezanost između alela PEX4 C i END, 10, 26, 27, dok ostale ne pokazuju tu povezanost. 11, 12 Te kontroverze mogu nastati zbog okolišne i genetske pozadine proučavane populacije, ali i zbog razlika u klasifikacijama bolesti (END je ponekad asimptomatski i često se može dijagnosticirati samo laparoskopijom). U našem istraživanju, skupina END je pažljivo dijagnosticirana prema Američkom društvu za reproduktivnu medicinu (ASRM), a žene s END-om isključene su iz IVF i plodne skupine nakon laparoskopskog pregleda. Pored toga, sve četiri ovdje opisane istraživačke skupine bile su poprilično homogene u pogledu boje kože o kojoj se prijavljuje sam (karakteristika koja se koristi kao proxy za 'rasu' ili pozadinu predaka u Brazilu) što potvrđuje prethodne studije utemeljene na populaciji koje pokazuju prevladavanje europskih genoma u ovu specifičnu regiju. 28, 29, 30, 31, 32 Ovo je zapažanje dodatno potvrđeno usporednom analizom frekvencija alela PIN3 i PEX4 koje su se ovdje susrele i onih prethodno opisanih u populaciji koja potiče iz europske / europske i afričke / afričke države, pokazujući to u sve četiri ispitivane skupine, alelna distribucija nije se statistički razlikovala od opažene u Europljana / Europljana.

Kay i sur. 33 su prvi povezali alel TP53 PEX4 C sa ženama koje su imale rekurentni neuspjeh implantacije. Ostala istraživanja također su povezala alel PEX4 C s pojavom idiopatskih ponavljajućih pobačaja 34 i neuspjehom implantacije, 35 i Kang i sur. 7 je pokazalo da je PEX4 C značajno obogaćen među pacijentima IVF-a, a poslužio je kao faktor rizika za neuspjeh implantacije. Naši rezultati su u skladu s prethodnim nalazima vezanim za alel TP53 PEX4 C i potvrđuju ovaj alel kao faktor rizika za neplodnost povezana sa END i zatajenje IVF u različitom skupu uzoraka.

Ovi rezultati i nalazi naše studije sugeriraju da polimorfizmi PIN3 i PEX4 predstavljaju specifične funkcionalne razlike u inačicama proteina p53, što utječe na događaje koji su kritični za implantaciju i / ili rani razvoj embrija. U slučaju PEX4, postoje eksperimentalni dokazi iz staničnih i životinjskih istraživanja da je p53 protein kodiran s alelom PEX4 C (P72p53) učinkovitiji u pokretanju starenja da je proizvod alela PEX4 G (R72p53), koji se zauzvrat pojavljuje da imaju snažniji učinak na apoptozu posredovanu p53 i suzbijanje stanične transformacije. 36 U slučaju PIN3, prisustvo alela TP53 PIN3 D povezano je sa smanjenom razinom mRNA TP53 u limfoblastoidnim staničnim linijama. 17 Nalazi li se ovaj učinak i in vivo tek treba utvrditi. Marcel i sur. 16 je pokazalo da je TP53 PIN3 smješten u GC-u bogatom području introna 3 koji tvore G-Quaduplex strukture, koje moduliraju spajanje introna 2. U silikonskim modelima predviđa se da PIN3 može izmijeniti topologiju tih G-četveropleks struktura. obrasci ekspresije izoforme p53 mRNA. P53 izoformi kodiranoj alternativno spajanim p53 koji zadržava intron 2 nedostaje N-terminalna domena koja sadrži glavnu reaktivacijsku aktivnost p53, tako da nastaje N-krajnje skraćeni protein, koji veže DNK, ali ne aktivira transkripciju kroz elemente odgovora p53. Važno je naglasiti da je u našoj studiji TP53 PIN3 prikazao alelnu raspodjelu koja se značajno razlikovala kod neplodnih žena (bilo END ili IVF skupina) u usporedbi sa ženama odabranim za plodnost, ali i u usporedbi sa ženama iz uzorka zajednice i neselektivima za plodnost, što sugerira da genetske varijacije PIN3 mogu kritično utjecati na neplodnost. Potrebne su daljnje eksperimentalne studije da bi se procijenio mogući utjecaj izoformi p53 na reguliranje tih bioloških događaja, posebno njihov utjecaj na transaktivaciju ključnih gena uključenih u ranoj fazi gestacije, kao što je LIF . Haplotipovi DC i NC bili su povezani s većim rizikom za END i IVF samo kad je za usporedbu korištena skupina žena odabranih za normalnu plodnost (plodna skupina); to nije uočeno kad su u usporedbu uključene žene koje nisu odabrane zbog reproduktivne povijesti. Ovo opažanje sugerira da specifični haplotipi TP53 mogu biti povezani sa značajkama visoke plodnosti. S obzirom na povezanost između specifičnih SNP-a i neplodnosti, razumno je pretpostaviti da bi određene kombinacije SNP-a mogle pružiti genetski marker ženama s visokim karakteristikama plodnosti.

Naši rezultati govore da polimorfizmi TP53 imaju ulogu i u neplodnosti povezane s END i u IVF neuspjehu; iako trenutni dokazi ukazuju na snažan učinak polimorfizma PEX4 na implantaciju i plodnost embrija, drugi SNP-ovi u TP53 , posebno PIN3, mogu imati ključnu ulogu u modulaciji ovog procesa i u drugim biološkim procesima povezanim s ranim embrionalnim razvojem. PIN3 bio je jedini SNP koji je pokazao razlike u frekvencijama kod neplodnih žena (ili END i IVF skupina) u usporedbi s bilo selektivnom ili neselektiranom skupinom plodnosti, dok su PIN2 i PEX4 pokazali samo diferencijalnu raspodjelu u bolesnika s END i IVF u usporedbi s skupinom bolesnici s druge krajnosti fenotipa (plodna skupina).

Zaključno, ovdje prikazani podaci dodaju trenutnim dokazima da varijacije u ekspresiji i aktivnosti p53 mogu imati utjecaja na ekspresiju ključnih gena povezanih s kontrolom staničnog rasta i invazije, koji su povezani s END ( BAX, FAS, PIG11, PTEN ), kao i na genima povezanim s implantacijom embrija ( LIF ). Neplodnost povezana s END-om mogla bi se barem dijelom povezati s neuspjehom implantacije embrija u mehanizmu sličnom onom koji se vidi kod drugih neplodnih žena bez END. On također može uključivati ​​i druge mehanizme koji utječu na rani embrionalni razvoj, kao i na stanično-staničnu komunikaciju tijekom faza prije implantacije i implantacije. U skladu s ovom hipotezom, prethodna ispitivanja pokazala su nižu stopu implantacije i trudnoće kod endometriotičkih bolesnika. 37 Polimorfizmi TP53, posebno PIN3 i PEX4, mogu imati interes za biomarkere i mogli bi dodati razvoju klinički relevantnog genetskog profila koji bi bio od velike pomoći kliničarima da identificiraju bolesnike s većim rizikom za zatajenje IVF-a. Rezultati ove studije trebaju se potvrditi u većim kohortama s dobro definiranim fenotipovima podataka o KRAJU i neplodnosti i podacima o dugoročnom praćenju. Oni također naglašavaju važnost jasne definicije kliničkih fenotipa i dizajna studije za analizu učinaka specifičnih polimorfizama na plodnost.

Materijali i metode

Pacijenti i ispitanici

Svi pacijenti i ispitanici bili su obaviješteni o postupcima studije kada su pozvani na sudjelovanje i potpisali obrazac pristanka pri uključivanju. Istraživački projekt odobrio je Odbor za institucionalnu etiku (Hospital de Clinicas de Porto Alegre - GPPG 05-182; GPPG 09-430).

Pri uključivanju, pacijenti i subjekti također su zamoljeni da pruže opis svoje percipirane boje kože. U Brazilu se boja kože obično koristi za definiranje ekvivalenta "rasi" ili pozadini predaka. 32, 38 Koristili smo riječi "bijelo" i "ne bijelo" da identificiramo žene koje su se definirale nekim pojmom koji sugerira samo europsko porijeklo, ili s drugim izrazima koji sugeriraju neku razinu afričkog roda (kao što je mulato ili pardo )., Volonteri nisu koristili izraz koji izvještava o nekoj američkoj razini.

Pacijenti i ispitanici bili su podijeljeni u četiri ispitivane skupine. IVF grupa sastojala se od 115 žena (<35 godina) s najmanje jednim zatajenjem IVF, definiranim kao neuspjeh nakon tretmana ciklusa IVF s prijenosom dva ili više zametaka vrhunske kvalitete (8 ćelija embrija s <20% fragmentacije). Ukratko, kriteriji za uključivanje ove skupine bili su: starost 17 mm, a transvaginalna aspiracija folikula izvršena je 36 sati kasnije pod vodstvom ultrazvuka. Embrioni su razvrstani prema kumulativnoj klasifikaciji embrija, uzimajući u obzir brzinu cijepanja, simetriju blastomera, opseg fragmentacije i prisutnost ili odsutnost višenamjenskih blastomera.

Grupa END obuhvaćala je 98 neplodnih žena s minimalnim ili blagim END-om, što je dijagnosticirano laparoskopijom regrutovanu u Ginekološkoj službi bolnice de Clinicas de Porto Alegre (HCPA), u južnom Brazilu. Neplodnost je definirana kao nemogućnost para da postigne trudnoću nakon godinu dana redovitog nezaštićenog seksualnog odnosa. 39 Ostali uzroci neplodnosti isključeni su histerosalpingografijom, procjenom sperme i hormonskim mjerenjima kad god je to potrebno. END dijagnosticiran tijekom laparoskopije kategoriziran je prema klasifikaciji koju je predložio ASRM. 39

Fertilnu skupinu činilo je 134 žene bez povijesti neplodnosti koje su već imale djecu bez ikakvih poteškoća ili potpomognute reprodukcije i podvrgle su se laparoskopiji za ligaciju tubusa u HCPA. END je isključen kod žena iz IVF i plodnih skupina. Pored toga, proučavali smo skupinu od 300 asimptomatskih žena, koje su se prijavile za program probira karcinoma dojke u zajednici u Južnom Brazilu (iz istog geografskog područja regrutovanja pacijenata uključenih u IVF i plodne skupine). Ova skupina ("Neselektirana") nije odabrana s obzirom na plodnost ili simptome povezane s neplodnošću, kao što je opisano drugdje. 40

genotipizacija

Genomska DNK ekstrahirana je iz periferne krvi pomoću Ilustra krvnog genomskog Prep Mini spin kita (GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA) kako je opisao proizvođač. Genotipovi i haplotipi definirani s tri polimorfizma gena TP53 (umnožavanje PIN2 rs1642785 G / C, umnožavanje PIN3 rs17878362 16 pb i PEX4 rs1042522 C / G) određeni su sustavom amplifikacije vatrostalnih mutacija kao što je prethodno opisano. 20

Statistička analiza

Kliničke karakteristike žena u svim ispitivanim skupinama uspoređivane su jednosmjernom analizom varijance. Razlike u genotipu / alelnoj raspodjeli između IVF, END, plodne i neselektirane skupine ocjenjivane su korištenjem χ2- analize, također korištene za ispitivanje Hardy-Weinbergove ravnoteže. Neravnovesnost veze procijenjena je izračunavanjem vrijednosti D '(relativna jačina D u usporedbi s njenim teoretskim maksimumom, izračunata kao D / D max ) kako je opisao Lewontin. 41

Provedena je binarna logistička regresijska analiza kako bi se procijenio omjer koeficijenata s intervalama pouzdanosti od 95% kako bi se procijenio utjecaj TP53 haplotipa na END i IVF koristeći plodnu skupinu kao referencu. Frekvencije haplotipa izračunate su izravnim brojenjem. Statistička analiza izvršena je korištenjem statističkog paketa SPSS 18.0. Sve prijavljene P- vrijednosti dvostrane su i smatraju se statistički značajnim kada je 0, 05.

Dodatna informacija

Word dokumenti

  1. 1.

    Dopunska tablica 1

  2. 2.

    Dopunska tablica 2

  3. 3.

    Dopunska tablica 3

  4. 4.

    Dopunska tablica 4

  5. 5.

    Dodatna informacija

Glosar

TP53

tumorski protein p53

LIF

inhibitor leukemije

PIN2

polimorfizam u Intronu 2

PIN3

polimorfizam u Intronu 3

PEX4

polimorfizam u egzonu 4

SNP

polukleorfizam s jednim nukleotidom

KRAJ

endometrioza

IVF

oplodnja in vitro

D

duplicirani alel

N

neduplicirani alel

Dodatne informacije prate rad na web stranici Cell Cell and Disease (//www.nature.com/cddis)