Transkripcijski faktor 7-osi 1-lipokalin 2 u diferencijaciji keratinocita | stanična smrt i bolest

Transkripcijski faktor 7-osi 1-lipokalin 2 u diferencijaciji keratinocita | stanična smrt i bolest

Anonim

teme

  • apoptoza
  • Diferencijacija
  • Faktori transkripcije

U epidermi, čvrsto spojeni keratinociti u zrnatom sloju i potpuno diferencirani keratinociti u zaravnjenom sloju zajedno grade učinkovitu barijeru koja istovremeno sprečava nerazumni gubitak vode, štiteći od raznih uvreda. Ova funkcija jedna je od glavnih svrha dinamičke ravnoteže epiderme koja uključuje precizno reguliran proces proliferacije keratinocita, terminalnu diferencijaciju, apoptozu i prolijevanje. 1 U normalnoj koži takvu homeostazu nježno održavaju kontrolne točke staničnog ciklusa i više citokina. Međutim, ta homeostatska ravnoteža se regulira u patološkim stanjima kao što su psorijaza, bradavice i karcinom pločastih stanica (SCC). Disregulirana diferencijacija obično karakterizira nenormalna ekspresija markera u keratinocitima i parakeratoza u epidermi. 2

Jedan važan marker u disreguliranoj diferencijaciji keratinocita je lipokalin 2 (LCN2, ili lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom), koji preferira prekomjernu ekspresiju u keratinocitima s nenormalnom diferencijacijom ili nekim kožnim bolestima s parakeratotskom epidermisom. 3 Tijekom godina, mnoga izvješća pokazala su da je LCN2 uključen u staničnu diferencijaciju pomoću više mehanizama, poput inhibicije puta nuklearnog faktora κB, aktiviranja kaskade Met / fokalne adhezije kinaze, reguliranja mezenhimalnih markera i smanjivanja epitelijskog markera E-kadherina. 4 Međutim, sva su se ova istraživanja usredotočila na nizvodne signale koje regulira LCN2, a zanemarili su mehanizam uzlaznih signala koji moduliraju LCN2, posebno u kožnim bolestima povezanim s disreguliranom diferencijacijom keratinocita.

Ranija studija implicirala je da LCN2 može biti kritična meta za transkripcijski faktor 7 sličan 1 (Tcf7l1, također poznat kao faktor transkripcije grupne skupine visoke pokretljivosti Tcf3), koji zajedno s LCN2 potiče migraciju stanica i zacjeljivanje rana na koži. 5 Tcf7l1 je bitni transkripcijski faktor koji kontrolira i funkcije matičnih stanica kože embriona i odraslih. 6 Miao i sur. 5 su otkrili da Tcf7l1 promiče pokretljivost keratinocita i reagira na popravljanje ranjene kože kroz reguliranje LCN2 ekspresije. Zapravo, diferencijacijom keratinocita precizno se manipulira tijekom sanacije rana. 6 Stoga LCN2 signali posredovani sa Tcf7l1 sudjeluju u procesu diferenciranja keratinocita. Drugi dokazi pokazali su da se aktivacija Tcf7l1 nalazi u kožnim keratinocitima s lošim statusom diferencijacije. 7, 8 Ovi nalazi podupiru nagađanja da os Tcf7l1-LCN2 doprinosi disregulaciji diferencijacije keratinocita. Međutim, osim različitih funkcija Tcf7l1 i LCN2, potreba i mehanizam Tcf7l1 kao uzlaznog regulatora za LCN2 za postizanje poremećene diferencijacije keratinocita ostali su nejasni.

U nedavnoj studiji objavljenoj u Cell Death Discovery , Xu i sur. 4 su koristile tri vrste staničnih modela kako bi istražile međusobnu interakciju između Tcf7l1 i LCN2 pri poremećaju diferencijacije keratinocita, uključujući humane keratinocite prepucija (HFK) s kalcijevim podražajima, humani papiloma virus 16, transficirani H6K i humane SCC-13 stanice. U usporedbi s normalnim HFK, ove tri stanice pokazuju pojačanu ekspresiju Tcf7l1 i LCN2 i smanjenu ekspresiju involukrina i loricrina, dva specifična diferencijacijska markera. Nadalje, iscrpljivanje Tcf7l1 u HFK-ima poništilo je učinke kalcijevih podražaja na diferencijaciju stanica smanjenjem LCN2, ali povećavajući eksvoluciju involukrina i loricrina. Pored toga, inhibicija LCN2 povećala je i involukrrin i loricrin u Tcf7l1 prekomjerno eksprimirajućim HFK, iako nije utjecao na ekspresiju Tcf7l1 mRNA. Očito je da je LCN2 meditirao funkciju Tcf7l1 u diferencijaciji keratinocita. S obzirom da LCN2 može tvoriti kompleks s bilo matričnom metaloproteinazom (MMP) -2 ili MMP-9, za koje se također pretpostavlja da su funkcionalni u regulaciji diferencijacije stanica, 9, 10 Xu i sur. 4 je također istraživala ulogu MMP-2 i MMP-9 u disreguliranoj diferencijaciji keratinocita. Rezultati su pokazali da je regulacija MMP-2 prednjačila u Tcf7l1 prekomjerno eksprimirajućim HFK-ima. Zatim je krenulo iscrpljivanje MMP-2. Posljedično, proizvodnja LCN2 značajno je smanjena, dok se povećala ekspresija involukrina i loricrina. Pored toga, otkriveno je da niža razina diferencijacije odgovara aktivnijim Tcf7l1 i LCN2. Ovi se rezultati zrcale tissularnom analizom nekih kožnih bolesti koje imaju disreguliranu epidermalnu diferencijaciju, poput psorijaze, bradavica i tako dalje. Općenito, trenutni modeli pokazali su važnu ulogu osi Tcf7l1-MMP-2-LCN2 u upravljanju kožnim bolestima disreguliranom diferencijacijom keratinocita (Slika 1).

Image

Uloge osi Tcf7l1-LCN2 u diferencijaciji keratinocita. ( a ) U zdravoj koži je diferencijacija epiderme složen proces s keratinocitima koji se iz proliferativnog staničnog tipa u bazalnom staničnom sloju epiderme razvijaju u spljoštene, mrtve stanice u najudaljenijem sloju, stratum corneum ( b ) U HFK s kalcijem stimulansima, HFK-om transfektiranim s E6 / E7 ili stanicama SCC-13, diferencijacija se regulira regulacijom Tcf7l1, što dalje dovodi do povećanja LCN2 uregulacijom MMP-2. U međuvremenu, LCN2 može komunicirati s MMP-2 kako bi smanjio ekspresiju involukrina, loricrina, kaspaze-14 i keratina-1. Neke kožne bolesti koje sadrže epidermalnu parakeratozu slijede takvo pravilo u diferencijaciji keratinocita

Slika pune veličine

Odgovori na aktivaciju osi Tcf7l1-LCN2, koji se mogu primijetiti u normalnoj ili disreguliranoj diferencijaciji keratinocita, izražavanje su markera diferencijacije i smanjenja ćelijske apoptoze. U zdravoj koži, normalan proces diferencijacije uključuje izražavanje odgovarajućih nivoa molekularnih ili morfoloških markera krajnje diferenciranog stanja i precizno reguliranje procesa proliferacije keratinocita, terminalne diferencijacije i apoptoze. Suprotno tome, u aborrantnoj diferencijaciji keratinocita reguliranoj osi Tcf7l1-LCN2, keratinociti ne mogu izraziti odgovarajuće markere diferencijacije kao što su involukrin, lorikrin, kaspaza-14 i keratin-1. Osim toga, postoji poremećaj proliferacije keratinocita i apoptoza. 12 Dakle, signalizacija Tcf7l1-LCN2 u sanaciji rana ili drugim kožnim bolestima vjerojatno će poremetiti terminalnu diferencijaciju i održavati stanice u nenormalnom stanju diferencijacije. Općenito, ovi nalazi pokazuju da os Tcf7l1-LCN2 može imati dvostruke učinke na regulaciju diferencijacije keratinocita.

Inhibicija osi Tcf7l1-LCN2 kao terapijska metoda za upravljanje kožnim bolestima s patološkim stanjem epidermisa dolazi do reverzije abnormalne diferencijacije keratinocita. U tom su radu važna i vrsta i stadij poremećene diferencijacije. Nadalje, agensi koji mogu posebno ciljati na vrstu ili stadij, dok se izbjegavaju potencijalnih štetnih učinaka na normalnu migraciju i diferencijaciju keratinocita vrlo su vrijedni. Silaženje na putovanje prevođenja osi Tcf7l1-LCN2 s laboratorijske klupe u krevet, ti odgovori u keratinocitima na aktivaciju Tcf7l1-LCN2 mogu postati korisni.